中國(guó)粉體網(wǎng)訊 本篇主要對(duì)微球藥物的定義及制備材料進(jìn)行詳細(xì)介紹。
一、概述
（一）定義
微球藥物是指藥物溶解或分散在成球材料中，形成的骨架型微小球形或類(lèi)球形微粒，其粒徑范圍一般在1-250um，可以供口服、注射、滴鼻或皮下埋植使用。
與普通劑型相比，微球包裹藥物后具有掩味、提高藥物的穩(wěn)定性、減少藥物對(duì)胃腸道的刺激、液體藥物固體化便于應(yīng)用與貯存、緩控釋和靶向給藥等優(yōu)點(diǎn)。借助特定高分子材料的生物降解性和降解時(shí)間的可控性，微球給藥可以實(shí)現(xiàn)超長(zhǎng)時(shí)間的緩控釋作用，并使藥物濃集于靶區(qū)，可以實(shí)現(xiàn)提高藥物療效、降低其不良反應(yīng)和延緩給藥周期，提高用藥順應(yīng)性。
（二）材料
按制備微球所采用的材料不同，可以分為合成高分子材料、天然高分子材料和無(wú)機(jī)材料3大類(lèi)。
1、合成高分子材料
常用的合成材料，主要為已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的可安全藥用的聚酯類(lèi)材料，包括聚乳酸（polylacticacid,PLA）、聚乙醇酸（Polyglycolic acid,PGA）、聚乳酸羥基乙酸共聚物（poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA）和聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone,PCL）等。其中，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應(yīng)用在緩控釋注射給藥系統(tǒng)。
（1）聚乳酸
PLA是以速生資源玉米為主要原料，經(jīng)發(fā)酵制得乳酸，再經(jīng)乳酸縮合得到的直鏈脂肪族聚酯，是第一批通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證，被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國(guó)藥典的可生物降解材料。PLA因具有良好的生物相容性、可生物降解性，已成為醫(yī)用材料領(lǐng)域中最受重視的材料之一，被廣泛應(yīng)用于手術(shù)縫合線(xiàn)、骨固定器、藥物緩控釋系統(tǒng)以及組織工程支架等領(lǐng)域。自從1996年，研發(fā)的適用于前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥的亮丙瑞林PLA微球被FDA批準(zhǔn)后，陸續(xù)有不少以PLA為載體的緩釋制劑上市，PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制劑研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。
以PLA為載體材料制備微球時(shí)最常用的方法是復(fù)乳(W/O/W)法。然而，載有親水藥物，尤其是低分子親水藥物的微球仍面臨兩個(gè)主要問(wèn)題：低載藥量和突釋行為。導(dǎo)致這兩大問(wèn)題的原因有藥物的遷移、微球的多孔結(jié)構(gòu)和藥物在聚合物基質(zhì)中的不均勻分布等。
PLA多孔微球因其相互連接的內(nèi)部孔道和高比表面積，且藥物可以通過(guò)溶液浸漬法整合到多孔微球上，從而避免了劇烈的制備條件導(dǎo)致藥物的失活，因此非常適宜于蛋白多肽類(lèi)藥物的載藥。但單獨(dú)使用PLA制備多孔微球時(shí)，常需加入致孔劑，如四氫呋喃、油酸鈉、普朗尼克等，同時(shí)去除致孔劑耗時(shí)長(zhǎng)，也給大生產(chǎn)帶來(lái)不必要的困難。將PLA衍生化采用兩親性聚合物mPEG-PLAA代替疏水性的PLA，用二氯甲烷作為油相，開(kāi)發(fā)出一種無(wú)需加入傳統(tǒng)致孔劑的制備方法，所得微球形狀規(guī)則，平均直徑為9.82um，微球內(nèi)部孔隙的平均直徑為4.1nm。
（2）聚乳酸-羥基乙酸共聚物
PLGA是由一定比例的乳酸和羥基乙酸聚合而成的高分子材料，也已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）收錄為藥用輔料。PLGA具有良好的生物相容性和生物降解性，其材料降解產(chǎn)物與機(jī)體代謝產(chǎn)物相同，不會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)工程材料和藥物遞送領(lǐng)域4。PLGA的降解程度隨單體(PLA: PLGA)比例不同而有差異，一般來(lái)說(shuō)，乙交酯比例越大越易降解。在所有已上市的微球產(chǎn)品中，PLGA是最常用的載體材料，Lurpon Depot®、Zoladex®、Sandotatin LAR ®、Risperdal Consta ® 等均是以PLGA為載體制備的微球。
PLGA微球常用于注射給藥，以解決普通注射劑給藥頻繁、患者順應(yīng)性差的問(wèn)題。通過(guò)水包油包水復(fù)乳法，將治療Ⅱ型糖尿病藥物利拉魯肽載入PLGA微球，體外釋放試驗(yàn)顯示藥物持續(xù)緩慢釋放長(zhǎng)達(dá)30d，累積釋放多達(dá)90%。Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)試驗(yàn)證明在給藥后的第10到25天，載藥微球的降糖能力不弱于普通注射劑。另外，對(duì)關(guān)鍵器官的病理研究表明，利拉魯肽微球不會(huì)影響心臟、腎臟和肝功能，且能夠防止肝臟出現(xiàn)脂肪沉積。
將Pluronic®F127-PEG結(jié)合物用于PLGA微球的制備，大分子降糖藥艾塞那肽被固定在F127-PEG的親水PEG段。F127-PEG多凝膠核在不同時(shí)期發(fā)揮不同的功能。在微球制備過(guò)程中，其作為保護(hù)劑，在PLGA有機(jī)溶液和藥物溶液之間形成保護(hù)結(jié)構(gòu)，避免艾塞那肽的生物活性被有機(jī)溶劑破壞；在藥物釋放過(guò)程中，F(xiàn)127-PEG接觸到介質(zhì)溶液后開(kāi)始溶脹，形成原位凝膠，降低了PLGA降解和藥物釋放的速度。皮下注射這種新型微球后，KKAY小鼠的血糖濃度得到有效控制長(zhǎng)達(dá)2周，優(yōu)于已上市Bydureon ®微球。
2、天然高分子材料
天然高分子材料是指沒(méi)有經(jīng)過(guò)人工合成的，天然存在于動(dòng)物、植物和微生物體內(nèi)的大分子有機(jī)化合物。常用天然高分子材料根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可以分為5類(lèi)：
①多糖，如淀粉、纖維素、甲殼素、海藻酸、透明質(zhì)酸和果膠；
②聚酰胺，如酪蛋白、明膠、骨膠原和大豆蛋白等；
③類(lèi)聚異戊二烯，如天然橡膠；
④聚酯，如聚羥基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates,PHA)和聚蘋(píng)果酸酯(Polymalic acid,PMLA)；
⑤聚酚，如木質(zhì)素。
天然高分子材料具有如下優(yōu)異特性：來(lái)源廣泛、種類(lèi)多樣；可再生，符合可持續(xù)發(fā)展的需要；優(yōu)異的生物相容性；生物可降解，能在機(jī)體生理環(huán)境下，通過(guò)水解、酶解等多種方式從大分子物質(zhì)逐漸降解成為機(jī)體本身就存在的小分子物質(zhì)，最后通過(guò)新陳代謝被完全吸收或排泄；易于改性，用途廣泛。許多天然高分子含有多種功能基團(tuán)，可通過(guò)化學(xué)、物理、生物等多種手段對(duì)其進(jìn)行改性，從而獲得種類(lèi)繁多的衍生物及性能各異的新材料。
（1）殼聚糖及其衍生物
殼聚糖是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)經(jīng)過(guò)脫乙酰作用得到的一種天然陽(yáng)離子多糖，因其安全性高、生物相容性好，且具有廣譜抗菌、促進(jìn)組織修復(fù)、止血以及提高人體免疫力等作用，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和藥物遞送領(lǐng)域。殼聚糖作為藥物載體常被制成微球或納米球，通過(guò)控制殼聚糖的分子量和脫乙酰度可以調(diào)節(jié)藥物的釋放動(dòng)力學(xué)，殼聚糖微球的制備方法有乳化交聯(lián)法、離子誘導(dǎo)凝膠法和噴霧干燥法。
（2）海藻酸鈉
海藻酸鈉是從褐藻中提取的天然陰離子多糖，由β-D-甘露糖醛酸（M段）和α-L-古羅糖醛酸（G段）通過(guò)1,4-糖苷鍵連接而成。海藻酸鈉無(wú)毒、生物相容性好，其分子鏈含有游離的羥基和羧基，可以與多數(shù)二價(jià)或多價(jià)陽(yáng)離子發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)生成不溶于水、具有三維網(wǎng)狀的水凝膠結(jié)構(gòu)，其中鈣離子因其安全性好而成為最常用的交聯(lián)劑。海藻酸鈉所形成的水凝膠微球?qū)ν饨鏟H敏感，若外環(huán)境PH偏酸性，三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的羧基陰離子與氫離子結(jié)合形成羧酸，分子間作用力減弱，微球收縮；若外環(huán)境PH偏中性或堿性，羧基以陰離子形式存在，負(fù)電荷相互排斥，微球溶脹，可以釋放出所包封的活性成分或藥物。目前，常用的制備海藻酸鈉水凝膠微球的方法主要有噴霧法、乳化法和凝聚法。
（3）明膠
明膠是動(dòng)物的結(jié)締或表皮組織中的膠原部分變性或降解的產(chǎn)物，是由18種氨基酸與多肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，在結(jié)構(gòu)上明膠分子主要由甘氨酸-脯氨酸-羥基脯氨酸重復(fù)序列組成，該序列構(gòu)成了凝膠結(jié)構(gòu)的基本模塊。明膠因其良好的生物相容性、生物降解性和生物吸附性，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域。明膠微球制備方法主要有噴霧干燥法、冷凍干燥法、單凝聚法、復(fù)凝聚法和乳化法。
（4）淀粉
淀粉微球一般由淀粉或其改性產(chǎn)物經(jīng)交聯(lián)反應(yīng)形成，淀粉作為一種優(yōu)良的微球載體材料，其具有無(wú)毒、可降解、無(wú)免疫原性、良好的生物相容性以及載藥能力強(qiáng)、成本低等優(yōu)點(diǎn)，目前已在鼻腔給藥、動(dòng)脈栓塞、靶向給藥、免疫分析等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。
3、無(wú)機(jī)材料
無(wú)機(jī)材料是由硅酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、鍺酸鹽等原料或氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物、鹵化物等原料經(jīng)一定的工藝制備而成的材料，是除金屬材料、高分子材料以外所有材料的總稱(chēng)。無(wú)機(jī)材料種類(lèi)繁多，用途各異，目前還沒(méi)有完善的分類(lèi)方法，一般將其分為傳統(tǒng)和新型無(wú)機(jī)材料兩大類(lèi)。傳統(tǒng)上的無(wú)機(jī)材料是指以SiO2及其硅酸鹽化合物為主要成分制成的材料， 因此又稱(chēng)硅酸鹽材料，主要有陶瓷、玻璃等。新型無(wú)機(jī)材料是用氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物以及各種無(wú)機(jī)非金屬化合物經(jīng)特殊的先進(jìn)工藝制成的材料。主要包括新型陶瓷、特種玻璃、多孔材料等。
（1）四氧化三鐵
四氧化三鐵（Fe3O4）是常用的磁性納米材料， 它除了具有一般納米材料特有的表面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)、體積效應(yīng)以外，還可以呈現(xiàn)出一些獨(dú)特優(yōu)異的物理特性，比如超順磁性、高飽和磁化強(qiáng)度、生物相容性、低毒性等。目前，F(xiàn)e3O4納米粒在體內(nèi)藥物靶向傳遞、DNA的分離轉(zhuǎn)染、免疫檢測(cè)、基因載體制備以及醫(yī)學(xué)診斷方面都有廣泛的應(yīng)用前景。
（2）羥基磷灰石
羥基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)是人類(lèi)牙齒和骨骼中最重要的無(wú)機(jī)成分，人工合成的羥基磷灰石在成分和結(jié)構(gòu)上與自然骨組織的鈣鹽一致。HAP因其具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性，在藥物遞送、骨修復(fù)和組織工程領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。近些年，許多研究致力于將HAP應(yīng)用于藥物控釋系統(tǒng)，其中多孔中空羥基磷灰石微球(porous hollow hydroxyapatite microspheres,PHHMs)被認(rèn)為是最有潛力的藥物載體。其優(yōu)勢(shì)如下：良好的生物相容性、生物降解性和生物活性；比表面積大、孔隙大小均勻、孔隙體積大，易于負(fù)載大量藥物并且恒速緩慢釋放；HAP的羥基能夠和含有羥基的藥物發(fā)生氫鍵相互作用，增加載藥量，改善釋藥特性。目前為止，PHHMs的制備方法主要有水熱法、微波輔助法、模板法、噴霧干燥法、溶劑熱法等。
(3)碳酸鈣
碳酸鈣(CaCO3)是主要的生物礦物之一，不僅廣泛存在于生物體中，也大量存在自然界中。因其具有成本低廉和性能優(yōu)良等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于橡膠、醫(yī)藥、造紙和食品等行業(yè)。CaCO3具有方解石、文石和球霰石3種晶型結(jié)構(gòu)，常溫常壓下方解石最穩(wěn)定，球霰石熱力學(xué)穩(wěn)定性較差。CaCO3微球具有體積小、比表面積大、孔隙率大等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于生物技術(shù)、醫(yī)藥等高端行業(yè)。
參考文獻(xiàn)：
[1]陸新月, 呂慧俠. 微球給藥系統(tǒng)載體材料的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 49(5):9.
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（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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