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上海矽諾國際貿易有限公司 2020-07-27 點擊1605次
難溶性藥物可通過減小藥物粒徑來提高藥物的溶解度和溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。帕潘立酮（paliperidone，PA）
具有藥理活性，屬于難溶性藥物，臨床上主要用于治療精神分裂癥，其與棕櫚酸進行酯化反應后生成屬于前藥范疇的棕櫚酸帕潘立酮（paliperidone palmitate，PP）。PP 水溶性極低且藥物顆粒較大，因此本文分別采用了介質研磨法和微射流高壓均質法兩種制備方法制備了用于肌肉注射給藥的棕櫚酸帕潘立酮納米混懸液（paliperidone palmitatenanosuspension，PP‐NSP）
，通過比較確定了制備該制劑的較優處方和方法。并對制備的 PP‐NSP 進行了質量評價和動物體內藥動學評價。
首先建立了高效液相色譜方法（HPLC）用于 PP 體外含量測定和有關物質分析，并進行了相關方法學研究，結果表明該法專屬性好、靈敏度高、操作簡便，能夠準確測定 PP 的含量，為后續質量評價奠定基礎。采用介質研磨法制備 PP‐NSP，根據目標粒徑范圍 D50 在 500~800nm，選擇直徑為 0.8mm 的氧化鋯珠作為研磨介質，且填裝量為研磨腔體的 85%（v/v），
通過篩選吐溫‐20 用量，研磨軸轉速和研磨時間，確定使用處方量為 12mg/m L 的吐溫‐20，在 4000rpm 條件下研磨 20min 后 D50=730±10nm。
但是研磨過程中由于新生顆粒間范德華力的增大導致體系粘度逐漸上升，最終制備的 PP‐NSP 采用Malvern 2000 激光粒度儀直接測定粒徑 D50 可達到 2~3μm，但用 50%功率超聲30s 后，粒徑又降低到目標范圍內，說明采用該法制備的 PP‐NSP 熱
力學穩定性較差，顆粒間易發生團聚。采用微射流高壓均質法制備 PP‐NSP，通過篩選吐溫‐20 用量、均質壓力和循環次數，確定吐溫‐20 使用量為 24mg/m L，在 30000psi 壓力下均質 20 次，即可得到 D50=538±6nm 的
PP‐NSP，且體系粘度并未增加，無需超聲即可準確測定粒徑，為了進一步提高制劑的物理穩定劑，分別對不同種類及濃度的高分子助懸劑進行了篩選，最終確定處方濃度為 30mg/m L 的聚乙二醇 4000（PEG4000）作為物理穩定劑，不但能提高制劑的穩定性，對粒徑和體外釋放度影響也較小。
對采用微射流高壓均質法制備的 P
P‐NSP 進
行了相關的質量評價，所制備的PP‐NSP 為乳白色懸濁液，久置會分層，底部有白色沉淀，輕搖即可重新分散均勻，p H 為 7.26±0.02，在 6.5~7.5 范圍內，可滿足肌肉注射制劑要求。以含 0.5%吐溫‐20 的 0.001mol/L 鹽酸溶液作為釋放介質，采用漿法，進行體外釋放度考察，結果顯示 1.5min 突釋量為 18.73±1.47%（低于限度 20%），20min 的釋放度達到 61.44±0.38%（也在規定范圍 48%~75%內），45min 釋放度達到 84.48±1.15%大于 80%說明藥物可以完全釋放。對釋放曲線進行數學模型擬合，得到制備的 PP‐NSP 符合 Ritger‐Peppas 方程。初步穩定性考察：分別于 25℃，40℃，60℃和光照條件下放置 30 天，分別于 0 天，5 天，10 天，30 天取樣，分析粒徑、含量和有關物質并觀察制劑外觀色澤。結果顯示 25℃
和光照對制劑各項指標影響較小，而 60℃高溫放置 5 天粒徑顯著增大，放置 30 天，有關物質增多至0.464%，含量降低~
10%，制劑顏色也由乳白色變為淺黃色，且底部沉淀需劇烈晃動才可分散。由于 PP 進入體內后通過水解生成 PA 發
揮藥效，因此建立測定大鼠血漿中PA 的液質聯用（LC‐MS/MS）測定方法，并進行了方法學驗證。以 SD 大鼠為動物模型，通過大鼠后腿外側肌肉給藥，結果表明，該劑型（PP‐NA）具有緩釋作用，在體內的平均滯留時間（MRT）
為 3.874±0.352 天，AUC（0→∞）相對市售制劑達到 97.095±8.887%。當混懸液（PP‐NB）顆粒增大，由于藥物溶出變緩，導致藥物在體內的平均滯留時間相較 PP‐NA 延長 0.5 天，但 AUC（0→∞）相對市售制劑僅84.063±14.052%。