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蛋白質保存

影響冷凍干燥配方的關鍵因素

用于生物制藥的蛋白質和多肽的冷凍干燥是一個復雜的過程，存在許多挑戰。在這篇文章中，我們會討論了影響配方冷凍干燥的關鍵因素，來確保蛋白質的保存。冷凍干燥配方通常經過精心設計，以保持燥材料的完整性、穩定性和生物活性。這對于藥品、生物制藥或某些食品等敏感材料尤為重要。生物制藥冷凍干燥的原因有很多，它們可能在液態下不穩定或有嚴格的儲存要求。

冷凍干燥非常適合不需要進一步加工的產品，因為它們可以在小瓶中干燥并在加工后立即密封以避免污染。生物制藥制劑由提供所需效果的活性成分（例如蛋白質或多肽），為了保持其生物活性，需要添加稱為賦形劑（成分）的其他物質，從而形成一種非常適合冷凍干燥的組合物。

用于生物制藥制劑的輔料清單

1.填充劑：甘露醇、蔗糖或乳糖等材料可增加體積并有助于形成穩定的基質。

2.冷凍保護劑：甘油或二甲基亞砜 （DMSO） 等物質，可保護活性成分免受冷凍應激。

3.石松保護劑：它們在干燥階段保護活性成分，包括蔗糖或海藻糖等糖。

4.穩定劑：有助于保持配方的pH值和離子強度的緩沖液等成分。

5.表面活性劑：這些用于穩定蛋白質和其他敏感分子的聚集。

6.防腐劑：如果產品容易受到微生物生長的影響，則保護產品。

7.溶劑：溶劑的選擇至關重要，通常使用水。在特殊情況下，也可以使用有機溶劑。

輔料的選擇取決于多種因素。就像某些植物需要特定類型的堆肥或土壤一樣，生物制藥的活性成分需要正確的配方才能茁壯成長。盡可能多地了解要冷凍干燥的材料的性質是很重要的，包括它在不同條件下的穩定性和冷凍干燥產品的預期用途。就像在我的花園里一樣，在準備土壤之前，我需要了解我正在種植的植物或種子的類型。

輔料的選擇取決于多種因素。對于蛋白質而言，它們的長期穩定性與制劑的含水量及其構象結構有關。蛋白質需要水來避免變性，在選擇蛋白質溶劑時應小心。此外，應使用海藻糖等保護劑來穩定分子，以幫助其保持其功能活性。

問 成功凍干的關鍵化合物特性是什么？

答 熱特性

有多種分析方法可用于確定化合物特性，例如差示掃描量熱法 （DSC）、傅里葉變換紅外光譜法（FTIR）等。為了成功凍干，需要了解目標蛋白質或多肽的熱特性。DSC是評估蛋白質和多肽熱穩定性的強大技術。它測量與材料相變相關的熱流作為溫度的函數。

量熱法可以為實驗者提供配方的重要特性，如：

• 玻璃化轉變溫度，Tg：非晶態材料轉變為玻璃（脆性）狀態的溫度。在冷凍干燥中，在初級干燥過程中將產品保持在Tg以下以保持結構和穩定性至關重要。

  
  

• 熔點，Tm：固體物質變成液體的溫度。在冷凍干燥中，必須了解Tm，以避免在過程中熔化，以保持產品的完整性。

  
  

• 結晶溫度，Tc：溶質在冷凍過程中結晶的溫度。如果不希望結晶，則必須避免此溫度。

  
  

• 反應熱，ΔH：與化學反應相關的熱變化。了解 ΔH 有助于預測和控制相變期間所需或釋放的熱量，確保冷凍、初級干燥和二級干燥階段之間的平穩過渡。

  
  

• 比熱容，Cp：將單位質量物質的溫度改變一攝氏度所需的熱量。Cp 至關重要，因為它有助于確定需要供應或去除的熱量，以實現所需的溫度變化，確保高效和有效的干燥。

另一種分析技術是凍干顯微鏡，它有助于確定塌陷溫度（用Tc表示）。這是產品結構在干燥階段開始塌陷的溫度。了解 Tc 對于設置適當的貨架溫度以避免 Tg 和 Tm 至關重要。

了解會影響熱特性的幾個因素

1.緩沖液：這會影響熱穩定性。將pH值保持在接近蛋白質等電點的緩沖液可增強穩定性。

2.蛋白質或多肽的濃度：也會影響熱穩定性。因此，在代表最終產品的濃度下進行熱表征非常重要。

3.擴大工藝規模：由于濃度不同，這可能需要重新評估熱特性。

4.輔料：還必須考慮輔料對所列熱特性的影響。

問 如何優化冷凍階段？

答 使用乙醇混合物進行快速冷凍是首選

凍結速率和最終凍結溫度會影響冰晶的形成和大小，進而影響升華速率。產品必須在足夠低的溫度下冷凍，以確保其完全冷凍。這個冷凍階段創造了蛋白質將被嵌入的結構。如果這不正確，蛋白質將失去其活性并被鎖定在錯誤的構象中或失去其完整性。對于蛋白質和多肽，最好儲存在 -80℃ 下，因此不建議在 -20℃ 下緩慢冷凍。使用乙醇混合物進行快速冷凍是首選，因為它會導致形成更小的冰晶，這有利于維持蛋白質的穩定性。

問 影響干燥階段的關鍵因素是什么？

答 終點測定

在處理蛋白質和多肽時，干燥階段至關重要。太快或太慢，要么會破壞蛋白質結構，要么最終得到不充分干燥的產品。初級干燥是最長的階段，我們必須設置適當的腔室壓力和貨架溫度。設置系統壓力的最佳方法是使用熱電偶或其他溫度探頭確定產品溫度，然后找到該溫度下相應的冰蒸氣壓。終點測定對于確保所有冰都已從產品中升華非常重要，因為殘留的水分會影響穩定性和保質期。另外，不要不必要地延長干燥階段，因為它既不節省成本，也不節能，甚至有可能導致產品損壞。終點測定的方法多種多樣，包括溫差測試（樣品和貨架之間）、壓差測試和壓升測試。

BUCHI 凍干機

BUCHI 凍干機搭載 Infinite TechnologyTM，具備豐富實驗室蒸發經驗，精巧靈活高性能，模塊化的配置，且可以通過實施自動終點測定來自動確定終點。這種跟蹤干燥過程的過程分析技術允許實時調整，從而加快優化過程。自動終點確定為監控過程可重復性提供了必要的工具，確保了批次之間的一致性。終點測定的使用可防止過早過渡到后續干燥階段，從而確保最佳干燥結果。

初級干燥后，由于水分子緊密結合，通常有 5-10% 的殘余水分含量；因此需要二次干燥。目標是使結合的水汽化，這通常是在較低的壓力和較高的溫度下完成的。然而，如果溫度過高，可能會導致蛋白質或多肽的降解。二次干燥對于確保穩定性和保質期很重要。雖然蛋白質在干燥過程中會變得不穩定（變性），但只要折疊機制是可逆的，蛋白質就可以完全復疊（復性），并且在復溶后仍顯示出藥物穩定性。