中國粉體網訊： 傳統制藥技術不具備良好的微觀精確控制與空間精準調控能力，藥物和輔料在產品中的分布幾乎完全通過混合或包衣來控制，難以設計復雜的劑型。而3D打印技術的出現，用數字化設計，為藥物速釋制劑、改良型制劑以及復方制劑的開發提供了新思路。
3D打印牙齒、3D打印骨關節、3D打印心臟模型……自3D打印技術進入醫療領域，這項技術已為人類帶來諸多驚喜。不久的將來，3D打印藥物或許也將走進我們的生活。1月24日，記者從南京三迭紀醫藥科技有限公司(以下簡稱三迭紀)獲悉，該公司首個3D打印藥物產品T19已向美國食品和藥物管理局(FDA)提交新藥臨床試驗申請。
在三維空間讓藥物釋放更精準
3D打印又稱“增材制造”，是一種通過特定數字設計，將材料分層沉積構建成型的工藝。1986年美國加利福尼亞大學的查克·赫爾教授發明了第一臺3D打印機，隨后從20世紀90年代起，很多科研機構都開始研究如何將3D打印技術應用于藥物制劑領域，但研究進展緩慢。
2015年7月，美國一家制藥公司研發出的3D打印全球首款抗癲癇藥物左乙拉西坦速溶片，獲得美國FDA批準上市。
如今，三迭紀公司研發的3D打印藥物產品向FDA遞交新藥臨床試驗申請，如獲批準，這將是FDA通過的全球第二款3D打印藥物。
“T19是一款針對類風濕性關節炎的藥物。設計的目標是患者在睡前服用T19，血液中的藥物濃度會在疾病癥狀最嚴重的早晨達到高峰，并維持一定的血藥濃度，以取得最佳的藥物治療效果。”三迭紀創新中心經理鄭愉博士告訴科技日報記者，想達到這種效果，需要通過設計藥片的三維結構，讓藥物成分在特定的時間精準釋放。
如何讓藥物在恰當的時機發揮藥效，這取決于藥物的起始釋放時間和釋放速率。“起始釋放時間可通過調整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來控制，而藥物的釋藥速率則可通過改變藥芯的幾何形狀和暴露面積來調節。比如高血壓、關節炎等病癥，早晨是癥狀最嚴重的時期，我們就控制藥片的結構，讓藥物釋放后達峰的時間，剛好與發病高峰期吻合。另外，通過一個藥片里多個獨立腔室的設計，我們可以將不同的釋藥方式靈活組合，也可以實現復方。”鄭愉說，不同的結構設計，可以讓藥物快速起效并持續發揮作用，提高藥物療效或降低副作用，也可以讓患者服藥變得更便利，例如原本一天吃3次的藥，就可能減少為一天一次。
降低創新藥研發成本
將肉眼看不到的各種藥物成分變成“聽指揮”的精靈指哪打哪，幕后的“魔法師”就是3D打印技術，而“熱熔擠出沉積”(以下簡稱MED)是三迭紀3D打印技術的核心。
“簡單地說，就是將粉末狀的原料藥和高分子輔藥混勻并軟化或熔化成可流動的半固體，通過對溫度和壓力的準確控制，從噴嘴高精密擠出，成為可準確定量的半固體藥絲。計算機控制打印平臺的三維運動，將擠出的藥絲逐層堆積，形成預先設計好的具有內部三維結構的藥。”鄭愉說，MED 打印機包含多個打印站，每個打印站負責打印藥片結構中的一個組分，通過多個打印站的協同配合實現多材料打印，生產出具有特定內部結構的藥片。
“從進料到打印成型平均耗時2—6分鐘，日產能可達3萬片。每個打印站含有多個打印頭，目前已經建立了含有32個打印頭的打印站。”鄭愉說，他們還設計了數據采集與監視控制系統，可以在原材料的進料、混勻、3D打印和包裝全過程中，監測藥片的尺寸、結構、重量和含藥均勻度，對關鍵工藝參數、中間體和最終產品進行全過程的實時監測和生產反饋控制。
簡潔又靈活的生產工藝，也讓降低新藥研發成本成為可能。鄭愉說，對于部分制藥企業來說，大成本的投入，往往未必能獲得想要的候選藥物。而3D打印技術，可以在創新藥的研發早期，快速開發小批量的具有不同釋藥機理的處方，有助于探索創新藥的作用機理并快速篩選出最有效的劑型。
鄭愉介紹，目前默克、阿斯利康、默沙東等國際制藥巨頭，都在嘗試用3D打印技術進行新藥研發。
全新的藥物劑型結構和制備方法，也給藥品的知識產權保護帶來了機遇。鄭愉表示，在原研藥的專利保護失效前，可以通過3D打印技術改進制劑工藝，迭代新的劑型，提高藥物產品的療效、降低副作用，從而延長藥物產品的生命周期，在藥物專利過期后仍享有市場優勢。
數字化設計為藥物開發提供新思路
“傳統制藥技術不具備良好的微觀精確控制與空間精準調控能力，藥物和輔料在產品中的分布幾乎完全通過混合或包衣來控制，難以設計復雜的劑型。而3D打印技術的出現，用數字化設計，為藥物速釋制劑、改良型制劑以及復方制劑的開發提供了新思路。”中國藥科大學藥學院博導、教授孫敏捷說，3D打印在制藥行業的應用，提高了該行業加工流程的靈活性。
“傳統的藥物加工，要先將粉末制成顆粒再壓片。這一過程涉及很多機器、生產線，一條生產線往往幾萬元，一旦形成了固定的工藝流程，再更換設備，成本很高。但3D打印可以更換模塊和程序，原則上每一片藥都可以不同。”鄭愉說。
3D打印技術適合打印哪些藥物?在鄭愉看來，“那些需要程序化地控制藥性釋放，以達到更好療效的藥物更適合3D打印。”
而在孫敏捷看來，需要個性化給藥以及對成本不敏感的藥物，也比較適合3D打印。
MED技術僅是3D打印藥物技術的冰山一角。目前，應用于制藥行業的3D打印技術還有黏結劑噴射技術、立體光固化成型技術等。但由于制備方法的特殊性，原材料、過程參數、知識產權等領域還面臨技術挑戰。
孫敏捷告訴科技日報記者，就材料而言，目前應用于藥物制劑的3D打印材料多為聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚己內酯、聚乙二醇等經過FDA批準用于臨床的材料，但這不能充分滿足制劑設計需求，需要通過對材料改性或開發新型材料才能更好地實現個性化要求。
“另外不同技術原理的3D打印機對材料的要求也不同，例如熔融沉積技術需要使用熱塑性聚合物擠壓的形式制造產品，而立體光固化成型技術的打印材料僅限定于光敏聚合物。”孫敏捷說。
藥物3D打印時代，如何確保原研藥的知識產權也是孫敏捷關心的焦點。“原研藥在專利保護期過后，利用3D打印藥物可以對原研藥進行快速仿制，但目前3D打印技術專利被大公司壟斷，層出不窮的3D打印創新發明，是否會讓藥物知識產權的保護變得更加困難和復雜?”
不過，在鄭愉看來，3D打印藥物是制藥行業未來的發展方向之一。他說：“從整個3D打印藥物行業來看，可實現規模化量產的3D打印藥物技術依舊是最值得期待的突破。近幾年默克和阿斯利康等跨國藥企也紛紛開始與3D打印設備公司及高校合作，探索使用3D打印技術制備臨床試驗藥物樣品及進一步商業化大生產的可行性。”
“目前來看，短期內，3D打印技術要想完全取代傳統制藥技術是不可能的，但3D打印技術在工業藥劑領域的應用有效地推動了給藥系統的發展，必將成為未來研究的重要推力。”孫敏捷說。
(中國粉體網編輯整理/昧光)
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