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[摘要] 目的：探討脂肪乳注射液乳粒質(zhì)量研究的方法。基于單粒子光學(xué)傳感技術(shù)的光阻法(LO／SPOS)與電阻法，對(duì)脂肪乳注射液的大乳粒進(jìn)行考察。結(jié)果：LO／SPOS測(cè)定大粒子(>5斗m)的結(jié)果小于電阻法(傳統(tǒng)計(jì)數(shù)器)。結(jié)論：LO／SPOS與電阻法(傳統(tǒng)計(jì)數(shù)器)可測(cè)定大粒子(>5斗m)，光阻法具有更為明顯的優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞] 中國(guó)藥典；USP；脂肪乳注射液；大乳粒；光阻法；電阻法；比較乳粒、大乳粒測(cè)定原理、大乳粒檢測(cè)儀、大乳粒分析儀、大乳粒檢測(cè)、大乳粒滅菌后超標(biāo)是什么原因、PFAT5、PFAT5檢測(cè)、PFAT5什么意思、大乳粒藥典、靜脈注射脂肪乳粒要求、脂肪乳大乳粒檢測(cè)原理、大乳粒檢測(cè)方法及各國(guó)藥典的規(guī)定、乳劑中大乳粒PFAT5檢測(cè)專題、大乳粒檢測(cè)方法專題、大乳粒測(cè)定。

引言

      我國(guó)脂肪乳注射液現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)》1998年版2部第6冊(cè)(生化藥品第1分冊(cè))(簡(jiǎn)稱部頒標(biāo)準(zhǔn))和企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH13472008)。USP35版收載了脂肪乳注射液(lipid injectable emulsion)，是對(duì)所有乳劑的一個(gè)通用規(guī)定。在“乳粒”檢查項(xiàng)下，企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與部頒標(biāo)準(zhǔn)一致，2者與USP35標(biāo)準(zhǔn)相比，差別較為明顯，尤其是在控制大粒子方面，測(cè)定方法和限度都有明顯差異。國(guó)內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)采用計(jì)數(shù)器方法，分別對(duì)大于1μm和5μm顆粒進(jìn)行控制；而USP35則采用光阻法對(duì)大于5μm顆粒的體積百分比含量進(jìn)行控制。

1. 測(cè)試原理與結(jié)果

      本文決定分別采用PSS-NICOMP AccuSizer 780APS（LO/SPOS單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)光阻法）和改進(jìn)調(diào)整后的COULTER Multisizer3（電阻法）測(cè)定大于5μm粒子的體積百分比含量，對(duì)光阻法和電阻法測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。PSS-NICOMP AccuSizer 780APS的測(cè)定原理為單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)光阻法，傳感器中內(nèi)置了激光光源、flu-cell檢測(cè)區(qū)域、探測(cè)器等單元，激光照射flu-cell檢測(cè)區(qū)域，當(dāng)粒子經(jīng)過時(shí)對(duì)激光產(chǎn)生了遮蔽效應(yīng)，探測(cè)器接收到一個(gè)脈沖信號(hào)。脈沖信號(hào)的數(shù)量與粒子數(shù)目相關(guān)，脈沖信號(hào)的大小與粒子大小相關(guān)。因此可以通過脈沖數(shù)量和脈沖大小計(jì)算得出粒子的粒徑分布與數(shù)目。          USP35即采用的該方法。該法優(yōu)點(diǎn)是分辨率高、測(cè)量速度快、重復(fù)性好。COULTER Multisizer3數(shù)器測(cè)定原理為電阻法。當(dāng)一個(gè)顆粒穿過小孔時(shí)，在感應(yīng)區(qū)中一個(gè)類似體積的電解液被該顆粒所置換。小孔所產(chǎn)生的通過電解液的電流流動(dòng)的阻力就改變了，這種阻力上的改變以一個(gè)脈沖的形式測(cè)量。計(jì)數(shù)的脈沖數(shù)量與穿過小孔的顆粒的實(shí)際數(shù)量直接相關(guān)。因此可以通過脈沖數(shù)量計(jì)算通過小孔的絕對(duì)粒子數(shù)。英國(guó)藥典丙泊酚脂肪乳注射液項(xiàng)下采用該方法。該法優(yōu)點(diǎn)是分辨率高測(cè)量速度快，重復(fù)性好；缺點(diǎn)是容易發(fā)生堵孔故障，需要根據(jù)測(cè)定粒子的大小更換小孔管等。

    光阻法與電阻法測(cè)定結(jié)果：結(jié)果顯示，電阻法測(cè)定結(jié)果比光阻法測(cè)定結(jié)果較大，見表1。

       Table 1 光阻法與電阻法測(cè)定結(jié)果

2. 討論

      由于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)理解的差異，企業(yè)采用不同的儀器，導(dǎo)致了測(cè)定結(jié)果的差異。

      現(xiàn)行國(guó)內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是0.5μm粒徑描述較為籠統(tǒng)，沒有限度規(guī)定和要求，而大于5μm粒子則采用計(jì)數(shù)器檢測(cè)法。USP35版收載的脂肪乳注射液采用動(dòng)態(tài)光散射法或經(jīng)典光散射法測(cè)定平均粒徑及粒徑分布(平均粒徑不得過0.5μm)，采用基于單粒子光學(xué)傳感的光阻法(LO／SPOS)( 大于5μm乳粒不得過0.05％)。相比之下，USP35對(duì)脂肪乳注射液中乳粒的規(guī)定要更加明確和清晰，不至于引起混淆。但是目前基于單粒子光學(xué)傳感光阻法(LO／SPOS)的設(shè)備僅有美國(guó)PSS公司的NICOMP AccuSizer 780APS。

Figure 1 AccuSizer780APS

      乳粒平均粒徑分布和粒度大小與有效性和安全性有直接關(guān)聯(lián)，一般來說，乳劑的粒徑保持在0.2—0.5μm可以保持物理穩(wěn)定性，且容易為人體吸收。而人肺部的毛細(xì)血管在4μm~9μm之間，若脂肪乳含有大于5μm的粒子，或者粒子不夠穩(wěn)定，在放置過程中有可能合并成為大于5μm的粒子，就會(huì)在肺部發(fā)生栓塞。另有研究表明，大粒子對(duì)肝臟產(chǎn)生損傷。因此脂肪乳注射液質(zhì)量控制關(guān)鍵要控制平均粒徑(小于0.5μm) 

和大于5μm粒子的比例。

3. 結(jié)論

      本次研究結(jié)果表明，USP35在乳粒測(cè)定方面描述清晰，針對(duì)性強(qiáng)，且有相應(yīng)附錄專門對(duì)乳粒粒度和粒徑的方法和技術(shù)進(jìn)行闡述。在新的USP39版，與USP35版描述基本一致。相比之下，國(guó)內(nèi)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在乳粒控制方面一直沒有根本提升，描述和規(guī)定均較為模糊，易引起歧義導(dǎo)致采用不同設(shè)備檢測(cè)而產(chǎn)生不同的測(cè)定結(jié)果；中國(guó)藥典2015年版，收錄的方法和技術(shù)尚未做出修訂。這導(dǎo)致國(guó)內(nèi)脂肪乳注射液乳粒質(zhì)量控制水平與國(guó)外存在較大差距。有必要對(duì)乳粒測(cè)定相關(guān)技術(shù)及方法進(jìn)行增修訂，達(dá)到對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督和評(píng)價(jià)的目的。

      基于單粒子光傳感技術(shù)的光阻法(LO／SPOP)測(cè)定大粒子具有明顯的優(yōu)勢(shì)，通過光學(xué)設(shè)備對(duì)不透光的粒子進(jìn)行測(cè)定，可直接測(cè)定樣品，結(jié)果較為直接和直觀；而電阻法需要添加電解質(zhì)，通過顆粒帶電荷的多少來判斷，并通過折算，因此相對(duì)來說較為復(fù)雜，而且電解質(zhì)可能會(huì)使乳粒聚集，測(cè)得的結(jié)果可能比光阻法高，從而影響判斷。乳粒的大小與粒徑分布決定了脂肪乳注射液的物理穩(wěn)定性、臨床安全性和有效性，是一項(xiàng)重要的質(zhì)控指標(biāo)．通過本研究結(jié)果的探討希望能引起相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和監(jiān)管部門的重視，增修訂相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完善藥典附錄，以真正能達(dá)到評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量的目的，并能促進(jìn)相應(yīng)的生產(chǎn)和工藝改進(jìn)，提高該類產(chǎn)品的質(zhì)量水平。