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藥品中試放大經(jīng)驗總結(jié)

IKN 2019-04-02 | 閱讀：5674

藥品中試放大經(jīng)驗總結(jié)

在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應(yīng)時間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。

一，中試的重要性

當藥品研發(fā)的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個必小型實驗規(guī)模放大50～100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。簡單地說，中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗，是小試到工業(yè)化生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)。中試試是根據(jù)小試實驗研究工業(yè)化可行的方案，它進一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實驗室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計依據(jù)。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒炆a(chǎn)的不同二改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件，則可能隨實驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大試是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設(shè)備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務(wù)。小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反應(yīng)、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟技術(shù)指標達到預(yù)期要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經(jīng)濟技術(shù)指標，當然規(guī)模也擴大了。該過程也不乏創(chuàng)新、發(fā)明的內(nèi)容。如：小試中將一種物料從一個容器定量的移入另一器皿，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類型、何種規(guī)格、何種材質(zhì)的泵，采用何種計量方式，以及所涉及的安全、環(huán)保、防腐等一系列問題，這就不是簡單的放大了，有時要解決此類問題也頗令人傷腦筋，甚至很難達到滿意的結(jié)果，中試就是要解決諸如此類的釆用工業(yè)裝置與手段過程中所碰到的問題；不僅保含小試中非常注意的物料衡算，也包括小試中不大在意的熱量、動量的衡算問題……為進一步擴大規(guī)模，實現(xiàn)真正工業(yè)意義的經(jīng)濟規(guī)模的大生產(chǎn)提供可靠的流程手段及數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。研究機構(gòu)一般側(cè)重于小試研究，企業(yè)側(cè)重于工業(yè)化生產(chǎn)。但由于人力，物力和資金的關(guān)系，中間實驗往往被研究機構(gòu)和企業(yè)所忽視。我們應(yīng)該體會到原料藥的制備應(yīng)原料藥的研發(fā)規(guī)律，即科學(xué)的按照小試－中試－工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)律進行。原料藥及中間體開發(fā)的一般步驟是：文獻查閱－小試探索－中試研究－工業(yè)化生產(chǎn)。

二，中試的目的

首先來說說中試的目的。中試是從小試實驗到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在模型化生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標準的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進行生產(chǎn)的過程，其設(shè)備的設(shè)計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗證，復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術(shù)指標是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗。總之，中試放大要證明各個化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件和操作過程，在使用規(guī)定的原材料的情況下，在模型設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量指標的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等經(jīng)濟技術(shù)指標能為市場接受；三廢的處理方案和措施的制訂能為環(huán)保部門所接受；安全，防火，防爆等措施能為消防，公安部門所接受；提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。

三，中試放大研究的內(nèi)容

1，生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實驗室階段就基本確定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。但是當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大試暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。

2，設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時應(yīng)考慮所需的各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。

3，攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多時非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效果好，傳熱，傳質(zhì)的問題表現(xiàn)步明顯，但在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別時在固液非均相反應(yīng)時，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和時宜的攪拌速度。

4，反應(yīng)條件的進一步研究實驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大的要求。應(yīng)該就其中的主要影響因素，如熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更適合的反應(yīng)條件。

5，工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料量的增加，因而有必要考慮反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序，簡化操作。

6，原材料和中間體的質(zhì)量控制原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。原材料和中間體質(zhì)量標準的制定。

四，進行中試的條件

實驗進行到什么階段才進行中試呢？簡單地說，中試是小試工藝和設(shè)備的結(jié)合問題。所以進行中試至少要具備下列的條件： 1，小試合成路線已確定，小試工藝已成熟，產(chǎn)品收率穩(wěn)定且質(zhì)量可靠。成熟的小試工藝應(yīng)具備的條件是：合成路線確定；操作步驟明晰；反應(yīng)條件確定；提純方法可靠等。

2，小試的工藝考察已完成。已取得小試工藝多批次穩(wěn)定翔實的實驗數(shù)據(jù)；進行了3～5批小試穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝穩(wěn)定可行。

3，對成品的精制，結(jié)晶，分離和干燥的方法及要求已確定。

4，建立了質(zhì)量標準和檢測分析方法已成熟確定。包括最終產(chǎn)品，中間體和原材料的檢測分析方法。

5，某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實驗已經(jīng)進行。

6，進行了物料衡算。

7，三廢問題已有初步的處理方法。

8，已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。

9，已提出安全生產(chǎn)的要求。

五，中試放大的方法

關(guān)于中試放大的方法重要下面幾種有：

經(jīng)驗放大法：主要是憑借研發(fā)經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征和反應(yīng)條件。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

相似放大法：主要是應(yīng)用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。數(shù)學(xué)模擬放大法：是應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法。它是工業(yè)研究中常用地模擬方法，在兵器工業(yè)中應(yīng)用較為廣泛。現(xiàn)在引入了制藥行業(yè)，它是今后發(fā)展的方向。此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計數(shù)據(jù)。其優(yōu)點是費用低廉，建設(shè)快。現(xiàn)在國外地制藥設(shè)備廠商已注意到這方面的需求，已經(jīng)設(shè)計制造了這類裝置。

六，中試放大階段的任務(wù)

中試生產(chǎn)是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應(yīng)在工廠或?qū)ｉT的中試車間進行。中試生產(chǎn)的任務(wù)主要有以下十點，實踐中可以根據(jù)不同情況，分清主次，有計劃有組織地進行。 1、工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最終確定。在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應(yīng)步驟和單元作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。特別當原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應(yīng)重新選擇其他路線，再按新路線進行中試放大。

2、設(shè)備材質(zhì)和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問題尤應(yīng)注意。

3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應(yīng)很多是非均相的，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問題不明顯，但在中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點，注意攪拌型式和攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。

4、反應(yīng)條件的進一步研究。試驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。

5、工藝流程和操作方法的確定。提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序，簡化操作，提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。

6、進行物料衡算，對各步物料進行步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。當各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學(xué)成分要進行分析方法的研究。

7、原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題，必須測定某些物料的性質(zhì)和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。

8、原材料中間體質(zhì)量標準的制訂。根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準，以及分析鑒定方法。小試中質(zhì)量標準有欠完善的要根據(jù)中試實驗進行修訂和完善。

9、消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。根據(jù)原材料、動力消耗和工時等，初步進行經(jīng)濟技術(shù)指標的核算，提出生產(chǎn)成本。在中試研究總結(jié)報告的基礎(chǔ)上，可以進行基建設(shè)計，制訂型號設(shè)備的選購計劃。進行非定型設(shè)備的設(shè)計制造，按照施工圖進行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產(chǎn)。

10、從實驗室研究至中試生產(chǎn)。

原料藥和中間體的中試放大要進行的工作步驟包括：

1，以據(jù)小試操作步驟進行物料衡算和中試工藝流程。物料衡算包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。原料消耗表中應(yīng)包括回收溶劑的回收估算。工藝流程應(yīng)是操作步驟和設(shè)備結(jié)合的綜合體現(xiàn)。

2，依據(jù)流程圖和中試工藝進行中試工藝裝置的安裝。其中重要的方面包括：在改裝車間是要從安全，通風(fēng)，采暖，照明，配電等方面加以考慮。依據(jù)設(shè)備布置來布置操作平臺。設(shè)備安裝和調(diào)試。

3，在設(shè)備完備的情況下，依據(jù)小試操作步驟和流程來編制中試操作規(guī)程。

4，同時配合車間人員的操作培訓(xùn)，進行試車。試車的一般原則是先分步進行，考察每步操作和試車情況，然后在同時進行。 5，開始正式實驗。

正式實驗過程中要考察的項目主要有：

1），驗證工藝，穩(wěn)定収率。

2），驗證小試所用操作。

3），確定產(chǎn)品精制方法。

4），驗證溶劑回收套用等方案。

5）驗證工業(yè)化特殊操作過程。

6），詳細觀察各步反應(yīng)熱效應(yīng)。

7），確定安全性措施。

8），制備中間體及成品的批次一般不少于３~５批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。

6，提出工業(yè)化生產(chǎn)工藝方案，并確定大生產(chǎn)工藝流程。這是中試的最終目的。工業(yè)化生產(chǎn)依據(jù)中試提供的數(shù)據(jù)，可行工藝過程和設(shè)備選型，進行工業(yè)化設(shè)計，安裝，試車，正式投入生產(chǎn)。

中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗，屬于人用藥物。中試生產(chǎn)的一切活動要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ＧＭＰ），產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要達到藥用標準。美國ＦＤＡ規(guī)定，在新藥申請（ＮＤＡ）時要提供原料藥中試生產(chǎn)（或今后大規(guī)模生產(chǎn)）的資料。

七, 試車產(chǎn)品的用途 1)，確認產(chǎn)品質(zhì)量（雜質(zhì)，溶劑殘留等） 2），工作標準品的裝備 3），進行必要的降解研究，穩(wěn)定性研究及方法開發(fā)。 4），提供給客戶進行初步劑型研究。

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