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乳化分散法制備聚乳酸微球  ，溶劑揮發(fā)法制備聚乳酸微球 ，IPO 制備微球

微球(microspheres) 是一種以適宜高分子材料 為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類(lèi)球形的微 粒 ,其中聚乳酸(PLA poly) 和乳酸/ 羥基乙酸共聚物 (PL GA poly) 是近些年來(lái)常采用的控釋給藥系統(tǒng)的 載體材料之一 ,如微球制劑、植入劑等 ,最早用于牙 科和骨科。二者均為人工合成高分子材料 ,可在體 內(nèi)緩慢降解 ,最終產(chǎn)物是二氧化碳和水。一般而言 , PL GA 的降解速度快些 ,為 1 個(gè)月左右 ,PLA 的降解速度慢些 ,一般為 3 個(gè)月以上。PLA 是由 d , L , 或 d , L2乳酸單體鏈?zhǔn)骄酆隙?,或由乳酸二聚體開(kāi)環(huán) 加成共聚而得 ,也可由丙交酯開(kāi)環(huán)加成共聚而得。 PL GA 是乳酸與羥基乙酸以不同比例嵌段共聚而 成。相對(duì)分子質(zhì)量是通過(guò)鏈轉(zhuǎn)變?cè)噭?(例如 ,乳酸) 的多少來(lái)控制的。不同組成比例的聚合物 ,其內(nèi)在 粘度從 0. 1～1Pa·s 不等。通過(guò)分子排阻色譜技術(shù) 以測(cè)定其聚合度和相對(duì)分子質(zhì)量 , 13 C2NMR 則可以 測(cè)定其構(gòu)成比。PLA 和 PL GA 釋藥時(shí)間長(zhǎng) ,生物相 容性好 ,為很好的長(zhǎng)效載體材料。

PLA/ PLGA 微球乳化分散制備技術(shù) 2. 1 微球制備方法簡(jiǎn)介 微球制劑制備方法有乳 化分散溶劑揮發(fā)法、凝聚法、聚合法、噴霧干燥法等 , 以乳化分散溶劑揮發(fā)法最常用。PLA/ PL GA 作為 載體材料制備微球 ,溶劑揮發(fā)法應(yīng)用十分廣泛。影響微球性質(zhì)的因素主要有 :藥物的溶解性、有機(jī)溶劑 的性質(zhì)、有機(jī)溶劑的擴(kuò)散速度、溫度、聚合物的組成、 聚合物的粘度和載藥量[1 ] 。這種方法對(duì)一些免疫 抑制劑[2 ] 、抗炎藥物[3 ] 、抗癌藥物、麻醉藥、類(lèi)固醇 類(lèi)藥物和避孕藥是比較成功的。隨著制劑水平的提 高 ,水溶性藥物用這種方法也取得了較好的包封效 果 ,例如 ,蛋白質(zhì)類(lèi)藥物、肽類(lèi)和疫苗[4 ]等。

溶劑的選擇 聚乳酸微球一般采用 O/ W 型 制備方法。常用的揮發(fā)性溶劑應(yīng)在水中微溶 ,溶解 度 < 10 % ,且正常沸點(diǎn)低于 100 ℃,一般采用二氯甲 烷、三氯甲烷、丙酮、氯乙烯、乙酸甲酯和乙醚。最常 用的揮發(fā)溶劑為 CH2Cl2 ,在水中溶解度約為 2 % ,正 常沸點(diǎn) 38. 5 ℃。在溶劑揮發(fā)法工藝中 ,聚合物在界 面的迅速沉積對(duì)成囊具有重大作用。在 CH2Cl2 中 加入較易溶于水的丙酮、甲醇或二甲亞砜作潛溶劑 , 增大聚合物在界面的沉積速率 ,可提高微球的包封 率 ,此外 ,乙醇也可用作潛溶劑。Bodmeier 等考察 了不同有機(jī)溶劑對(duì)微球制備的影響。他們分別用二 氯甲烷、氯仿、苯、丙酮、二甲基亞砜和乙醇作為有機(jī) 溶劑制備微球。結(jié)果發(fā)現(xiàn) ,二氯甲烷制備微球的載 藥量為 23. 3 % ,而氯仿和苯分別為 0. 4 %和 0. 2 % , 丙酮、二甲基亞砜和乙醇不能形成微球。另外還考 察了混合溶劑對(duì)微球載藥量的影響 ,結(jié)果表明 ,加入 能與水混溶的助溶劑如丙酮和甲醇可以提高載藥 量 ,這是由于助溶劑能夠加速 PLA 的沉淀。 

水不溶或水難溶藥物微球的制備及相關(guān)性質(zhì) O/ W 型溶劑揮發(fā)法制備水不溶或難溶藥物的微 球是比較成功的 ,如氯丙嗪、潑尼松龍和氫化可的 松。表面活性劑的濃度、溶劑揮發(fā)的速度、溶劑的類(lèi) 型以及聚合物材料的相對(duì)分子質(zhì)量對(duì)微球的理化性 質(zhì)、包封率和釋藥特性的影響已有報(bào)道[5 ] ,羥丙甲 基纖維素( HPMC) 濃度的增大 ,攪拌速度的增加 ,分 散能量的增大均使得有機(jī)相在水相中的分散程度增 大。固定水相體積、轉(zhuǎn)速和聚合物的相對(duì)分子質(zhì)量 , 隨著有機(jī)相體積的增加 ,制得微球的平均粒徑逐步 減少 ,原因是有機(jī)相體積的增加 ,減小了內(nèi)相的粘 度 ,從而導(dǎo)致粒徑變小。 有學(xué)者評(píng)估了溶劑揮發(fā)法制備微球的 3 個(gè)制備 參數(shù)對(duì)吲哚美辛微球的影響[6 ] 。這 3 個(gè)參數(shù)分別是 水相中 PVA 的濃度、攪拌速度和有機(jī)相與水相體積 比。作者發(fā)現(xiàn) ,當(dāng) PVA 濃度為 0. 5 %時(shí) ,攪拌速度對(duì) 包封率的影響很大 ,載藥量的變化范圍為17. 5 %～ 95 %。 有機(jī)溶劑從微球中去除的速度影響微球的物理

制備方法：

1. 將PLA微球溶于二氯甲烷中，將表面活性劑溶于水中。

2. 將水相緩慢加入有機(jī)相中

3. 開(kāi)啟設(shè)備，設(shè)定轉(zhuǎn)速800-2000rpm，時(shí)間3-5min

4. 得到的微球進(jìn)行揮發(fā)，顯微鏡及激光粒度儀進(jìn)行測(cè)試

關(guān)鍵影響參數(shù)：

油水比

表面活性劑類(lèi)型

表面活性劑濃度

微球分子量大小

不同設(shè)備及轉(zhuǎn)速影響

乳化分散法制備聚乳酸微球  ，溶劑揮發(fā)法制備聚乳酸微球 ，IPO 制備微球